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Martes, 05 de Julio de 2016 00:00

- Doctora Fabiola Osorio

Buscan en la respuesta al estrés celular pistas que lleven a mejorar la inmunidad contra el cáncer

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La doctora Fabiola Osorio, al centro, junto a los estudiantes de postgrado de su laboratorio, Cristóbal Costoya y Bernardita Medel.
Investigadora del Programa de Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas estudia cómo el estrés celular puede ser decodificado como una señal de peligro por el sistema inmune; en particular, cómo sus mecanismos mediados por el mal plegamiento de proteínas, que propicia un mecanismo reparador denominado UPR en las células dendríticas, que son las centinelas del sistema inmune. Su proyecto propone aplicar este conocimiento a determinado tipo de tumores, como son los melanomas pues, si se conoce cómo se produce esta conexión, se podría modular esta respuesta UPR para que repare a las células dañadas o destruya al tumor.

 

¿Por qué un delincuente llamaría a un policía? Quizás porque piensa que podría neutralizarlo y, de esa forma, destruir las fuerzas que podrían detener su actividad ilícita. Esa es la relación que existe entre las células dendríticas y las tumorales, específicamente de melanoma.


Según explica la doctora Fabiola Osorio, los tumores de melanoma tienen la capacidad de reclutar células inmunes al sitio del tumor para iniciar la respuesta adaptativa. Las células inmunes son las encargadas de reconocer señales de peligro inmunológico, ya sea en la forma de un virus, bacteria, toxina o tumor. En particular, las células dendríticas son las centinelas de la respuesta inmune, pues son las primeras en encontrarse con la agresión, ya que se ubican en todas las zonas de nuestro cuerpo que están en contacto con el ambiente, tales como piel y mucosas. Así, detectan al microorganismo o célula mal formada que puede afectar el funcionamiento normal de nuestro organismo, y llevan esta información a los sitios linfoides o linfonodos, para enseñársela a los linfocitos T, que son los que viajan de vuelta al sitio afectado y llevan la respuesta inmune efectora. O, siguiendo con el símil anterior, las células dendríticas son como un policía de guardia que ve un hecho delictual, se devuelve corriendo a la comisaría y le avisa a los especialistas para que vayan con las armas necesarias a detener a los delincuentes. Por esta razón, estas células son blancos prioritarios en el desarrollo de inmunoterapias actuales contra enfermedades tales como el cáncer.


Por otra parte, las células cuentan con un proceso reparador denominado UPR, o respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de proteínas incluye todos los procesos involucrados en la producción de una proteína, englobando una variada gama de enzimas y chaperonas moleculares que coordinan y regulan reacciones, para lo que también se requiere de una serie de sustratos en un entorno altamente controlado, incluyendo glucosa y calcio, entre otras. Sin embargo, determinadas circunstancias de relevancia inmunológica -enfermedades o infecciones- también pueden causar una interrupción en este proceso, lo que provoca estrés celular: en este momento es en el que se activa la UPR, en respuesta a una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático de la célula, con el fin de recuperar el funcionamiento normal de esta fabricación de proteínas o, si no lo logra, llevándola a la apoptosis o muerte. Y un eje del UPR es regulado por el sensor IRE1 alfa y su sistrato, el factor de transcripción génica -proteína- llamada XBP1. Por esta razón, comprender el papel de estas vías en la funcionalidad de la respuesta inmune es altamente relevante, ya que abre nuevos campos de investigación y puede conducir a nuevas perspectivas inmunoterapéuticas.


"Dentro de la respuesta inmune, este tipo de estrés celular, como es la respuesta a proteínas mal plegadas, es muy importante para muchos tipos de células inmunes, no sólo para células dendríticas, que son mi foco de estudio, sino que también para células productoras de anticuerpos, para eosinófilos y otras. Por lo tanto es un blanco muy interesante para comprender su relevancia en la respuesta inmune, ya que sabemos que la activación del UPR ocurre en respuesta a numerosas infecciones, agresiones y tumores; sin embargo, se desconoce su verdadera contribución a la respuesta inmune. Mi proyecto apunta a entender el papel de esta vía en la respuesta inmune antitumoral, mediante el estudio de las células dendríticas. Contamos con evidencia previa que indica que esta vía de respuesta a proteínas mal plegadas en las células dendríticas controla procesos esenciales para la generación de la respuesta inmune, como los relacionados con la presentación de antígenos, y la consecuente inducción de linfocitos T CD8+, los cuales poseen la capacidad de destruir células tumorales directamente. Por otra parte, sabemos que los tumores generan estas señales de estrés en las células dendríticas; por lo tanto, lo que nos falta es la conexión. ¿Cuál es la relación entre que el tumor induzca UPR en las células dendríticas, que son las que coordinan la respuesta a tumores? ¿Qué tan importante es esta relación para la generación de la respuesta inmune antitumiral y la regresión del tumor? Por lo tanto, esta investigación juntará estas dos nociones, para ver exactamente lo que hace esta vía en las células dendríticas para la generación de una respuesta efectiva antitumoral", explica la doctora Osorio.


Un particular modelo tumoral
Para ello, añade, utilizará como modelo de estudio las células tumorales de melanoma, ya que tiene la capacidad de reclutar la compleja red de células inmunes al sitio del tumir: es decir, es capaz de permitir la entrada de estas células dendríticas, pese a que también está preparado para poder desplegar mecanismos para inhibir la respuesta inmune. "Nosotros proponemos que estudiando el papel de la respuesta a proteínas mal plegadas en la células dendríticas podremos entender un poco mejor los mecanismos por los cuales el tumor podría llegar a ser eliminado, tratando de activar esta vía o también intentando eliminar ciertos parámetros de esta vía, sólo para poder modelar, desde el punto de vista de inmunoterapia, la importancia de este tipo de señalización en la generación de la respuesta inmune antitumoral", especifica la académica.


¿Cómo lo harán? "La respuesta a proteínas mal plegadas son tres vías conservadas; nosotros estudiamos una en particular, que es la que está mediada por las proteínas XBP1 y IRE1 alfa. En este momento estamos en la fase de prueba del concepto, ya que pensamos que primero conociendo bien la funcionalidad de esta vía, para luego modularla de manera fina, podremos lograr respuestas más efectivas, potenciando la labor de las células dendríticas en el tumor de melanoma, porque van a estar mejor preparadas para ello".


Para lograr ese cometido, informa la doctora Osorio, aprovecharán una característica especial que distingue a las células dendríticas del resto: su capacidad fagocítica. Así, será posible poner en el sitio del tumor determinadas moléculas inmunomudulatorias que pueden ser preferencialmente fagocitadas por las denríticas que lleguen al lugar, por lo que será posible modular su UPR y, de este modo, comenzará a desplegar una mejor capacidad de reparar el proceso de proteínas mal plegadas, volverá al linfonodo y allí será capaz de activar la respuesta inmune de manera eficiente, lo que se traducirá en que los linfocitos T -educados por esta célula dendrítica mejorada- van a ser más efectivos en atacar el tumor.


- ¿Esto ya es factible?
- Se ha reportado previamente modelos murinos, no en humanos, pero hay investigación muy extensa por parte de farmacéuticas y grandes laboratorios para poder generar estas micropartículas que permitan modular la funcionalidad de las células dendríticas en el sitio del tumor. Así se podría llegar, en el futuro, a desarrollar terapias que afecten exclusivamente a las células dañadas y no al resto del organismo, como pasa en las actuales quimioterapias.

 

Cecilia Valenzuela León

 

 

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