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Martes, 22 de Marzo de 2016 00:00

- Conocimiento útil en todos los tipos de esta enfermedad

Científicos chilenos describen nueva intervención
que mata células cancerígenas en forma selectiva

estudiantes_extranjeros
Doctor Julio César Cárdenas

La reciente publicación en la revista Cell Report realizada por el equipo del laboratorio de Metabolismo Celular y Bioenergética del Programa de Anatomía y Biología del Desarrollo del ICBM, encabezado por el doctor J. César Cárdenas, muestra las bases moleculares de lo que podría ser un nuevo blanco terapéutico para combatir el cáncer.

 

¿Cómo destruir a las células cancerosas sin afectar a las células sanas? La respuesta a este cuestionamiento puede representar no sólo la victoria frente a esta enfermedad sino que, además, una diferencia crucial en la calidad de vida durante los tratamientos que, actualmente, enfrentan los pacientes oncológicos.

En simple, las terapias de hoy destruyen a las células tumorales así como a las sanas que las rodean. Pero además, explica el doctor Cárdenas -quien también integra el grupo Fondap Geroscience Center for Brain Health and Metabolism de la Facultad de Medicina-, "con el boom de la biología molecular y el descubrimiento del primer oncogén en los ‘70, mucho del trabajo que se ha realizado por años en el campo de la oncología se ha centrado en corregir y contrarrestar los efectos en la vías de señalización intracelular de mutaciones en genes específicos. El problema ha radicado en que una mutación afecta un sinnúmero de vías de comunicación celular, de modo que si utilizamos una droga que revierte el efecto de la mutación en una, dos, tres o diez vías de señalización, hay otras tantas vías manteniendo la viabilidad de estas células cancerígenas. Otro problema es la variabilidad de la población tumoral: de pronto se cuenta con una droga que afecta justo a una de estas vías de comunicación que es fundamental y el 80% de las células tumorales se muere; pero el 20% restante usa una vía de comunicación extra y es capaz de sobrevivir y regenerar el cáncer".

Por ello, en su línea científica ha estudiado un proceso como es el metabolismo mitocondrial y su regulación por calcio; así, ha descrito que cuando se modula una familia de canales de calcio, denominada InsP3Rs, la cual está presente en el retículo endoplasmático de las todas las células, se corta el flujo del calcio necesario para que la mitocondria genere energía necesaria mediante la producción de Adenosin Tri Fosfato o ATP, por lo que se desencadena una crisis que lleva a la activación de AMPK -complejo enzimático que es considerado el detector maestro de los niveles de energía celular- y a la autofagia, proceso en el que la célula se alimenta de sus órganos menos útiles como medio de supervivencia.


Muerte masiva de células tumorales
"Una característica distintiva de las células cancerosas es una reprogramación de su metabolismo. Existe un número creciente de trabajos que indican que la función mitocondrial es esencial para ellas; de hecho, necesitan un suministro continuo de intermediarios metabólicos desde el ciclo de Krebs para la generación de lípidos, ácidos nucleicos y proteínas. Por ello, nos preguntamos qué papel juega la trasferencia de calcio desde el retículo endoplasmático a la mitocondria en cáncer. Usando líneas celulares de mama y próstata, además de fibroblastos humanos transformados genéticamente, encontramos que la interrupción de esta transferencia de calcio mediante la modulación de InsP3Rs usando Xestospongina B, compuesto que se extrae de una determinada esponja marina, produce una respuesta similar a la observada en células normales: es decir, disminución en los niveles de ATP, activación de AMPK e inducción de autofagia. Sin embargo, mientras la autofagia fue suficiente para la supervivencia de las células normales, no lo fue en las células cancerosas, las que sufrieron una muerte masiva", explica el doctor Cárdenas. Además, añade, la inhibición de la actividad de InsP3R suprimió fuertemente el crecimiento de tumores de melanoma en modelo animal.

"La muerte celular fue causada por necrosis asociada a catástrofe mitótica durante la separación de células hija durante la proliferación. Esto quiere decir que, a diferencia de las células normales que tienen puntos de control o "check points" activos que las previene de entrar al ciclo celular si no están las condiciones metabólicas adecuadas, las células tumorales no tienen estos mecanismos de control activos, de modo que entran al ciclo celular sin tener los metabolitos necesarios, muriendo de forma irremediable", sentencia. Estos resultados fueron publicados el 15 de marzo de 2016 en la prestigiosa revista Cell Reports.

De esta forma, ¿un posible tratamiento que surgiera en base a este nuevo conocimiento no afectaría células sanas?
Efectivamente, si se desarrolla una terapia basada en estos avances, sería selectivo para células tumorales. Queremos explotar esta necesidad metabólica de las células cancerígenas y la falta de control que tiene sobre el ciclo celular para destruirlas. Sin embargo, aún hay mucho camino por recorrer para pensar que esto podría ser utilizado para futuros tratamientos.

Al ser un proceso ubicuo la relación retículo endoplasmático mitocondria de las células, ¿se puede aplicar en cualquier modelo de cáncer?
Así es; lo que se plantea es tratar de afectar un proceso celular, como es su metabolismo. Aunque los diferentes tipos de cáncer que existen tienen orígenes muy diversos, metabólicamente se comportan de manera muy similar, de modo que afectar el metabolismo serviría para tratar varios tipos de cáncer; de hecho, junto a nuestro equipo lo hemos demostrado con varios modelos.

En las últimas semanas han sido noticia diferentes avances en el tratamiento del cáncer, todos promisorios, pero la cura de esta enfermedad siempre está lejos. ¿Qué falta para contar con mejores terapias para los pacientes?
Lo que necesitamos ahora es integrar nuestros conocimientos y atacar el cáncer desde diferentes flancos. Por ejemplo, nosotros hemos observado que la muerte que ocurre en las células tumorales luego de la inhibición de InsP3R libera una alarmina, un tipo de señal de alarma que actúa en la activación del sistema inmune, lo que lleva a preguntarnos si podría esta muerte causada por estrés metabólico activar el sistema inmune y ayudar de esa forma a atacar el tumor; es muy posible que así sea. Debemos combinar esfuerzos para ganar esta batalla. Además debemos tratar no el cáncer, sino al individuo con cáncer; tenemos que girar hacia una medicina personalizada y determinar, por ejemplo, cuál es el estado metabólico del cáncer de un determinado paciente y, de acuerdo a eso, elegir la batería de herramientas farmacológicas a usar.

Si desea revisar la publicación "Selective Vulnerability of Cancer Cells by Inhibition of Ca2+ Transfer from Endoplasmic Reticulum to Mitochondria", pinche acá

Cecilia Valenzuela León

 

 

 

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